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El cáncer es, sin duda alguna, el conjunto de patologías más ampliamente estudiadas por los médicos y científicos desde su descubrimiento hasta la actualidad, no sólo por su alta incidencia en las poblaciones humanas de todo el globo, sino también por la amplia gama de células y tejidos que puede afectar, ya sea de forma sincrónica o asincrónica [1]. Estas condiciones clínicas son tan relevantes que la misma sociedad civil, en la mayoría de los casos, es perfectamente consciente de la gravedad que implica tener algún tipo de cáncer.

Esto último es un reflejo de los grandes esfuerzos que han hecho los especialistas oncólogos, los médicos generales, los científicos y, por supuesto, los gobiernos e instancias públicas de salud para dar a conocer a la población la seriedad de estas patologías. Particularmente, hay cánceres que son más renombrados que otros debido, claramente, a su alta incidencia, por ejemplo, el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de riñón y cáncer de páncreas, entre otros.

En el presente escrito se llevará a cabo una breve descripción del cáncer como patología de causa genética, se abordarán los transtornos mielo-degenerativos, la leucemogénesis en general y se hará énfasis en la Leucemia Mieloide Aguda  (AML por sus siglas en inglés – Acute Myeloid Leukemia).

UNA BREVE VISTA AL PASADO

Estas patologías son tan vetustas como el mismo origen y desarrollo del hombre, pues los reportes de estas afectaciones en humanos se han registrado en los mismísimos manuscritos antiguos de papiro almacenados en las altas bibliotecas del Egipto atávico, datandose cerca del 3000 antes de Cristo. En estos manuscritos se hacía una amplia y rigurosa descripción de unas úlceras que se encontraban en ciertos tejidos de personas enfermas -de lo que hoy sabemos es cáncer-, incluso, lo más impresionante de estos manuscritos, es que los mismos egipcios desarrollaron métodos quirúrgicos para extirpar tales úlceras y cauterizarlas, señalando también que no existe ningún tratamiento para combatir esas enfermedades [2].

Curiosamente, quien acuña la palabra cáncer es nada más que el máximo padre de la medicina, Hipócrates, quien utiliza la palabra griega “karkinos” para hacer referencia a los tumores. Simpáticamente la palabra antes mencionada significa “cangrejo”, los cuales, para Hipócrates, tienen una forma semejante a la de un tumor. Subsecuentemente, Galen, un médico romano, utiliza la palabra griega “oncos”, que significa “hinchado” para referirse a los tumores, dando la raíz para la formación de la palabra latina “oncología” [3].

Dado que en la antigüedad se tenía una cantidad de conocimiento significativamente menor, lo que se concebía como las causas del cáncer eran meras suposiciones y creencias no demostrables, por ejemplo, Hipócrates creía que el cuerpo estaba constituido por cuatro fluidos primordiales: i) la sangre, ii) la flema, iii) la bilis amarilla y iv) la bilis negra, siendo la acumulación de esta última la causa del cáncer, idea que se mantuvo durante los 1400 años posteriores. Por otro lado, los egipcios creían que la aparición de dichas úlceras era causado por  la mano divina de sus dioses enaltecidos [3-4].

El conocimiento sobre el  cáncer -al igual que muchos de los avances más importantes en medicina, ciencia, arte y tecnología-, incrementó significativamente durante el Renacimiento, a partir del siglo XV. Por mencionar a algunos de los grandes personajes históricos:

William Harvey en 1628 fue el descubridor del sistema de circulación sanguínea; Giovanni Morgagni de Padua en 1761 comenzó a hacer autopsias para comprender a profundidad enfermedades como el cáncer; John Hunter (1728-1793), un cirujano escocés, demostró que varios cánceres podían curarse a partir de remover quirúrgicamente algunos tumores, solamente si estos eran “movibles” y no habían invadido el tejido cercano; Rudolf Virchow, un médico patólogo, antropólogo, político y biólogo alemán, postuló que el cáncer es causado por traumatismos o parásitos, y pensaba que el cáncer podría extenderse en el cuerpo «como un líquido»; finalmente, Karl Thiersch concluyó que el cáncer se propaga a través de células malignas, y en 1926 se le otorgó erróneamente un Premio Nobel por el descubrimiento de “la causa” del cáncer de estómago, un gusano parásito [4-6].

El siglo XX fue testigo de la mayor progresión en la investigación del cáncer, gracias al descubrimiento y caracterización de elementos carcinógenos, el desarrollo de la quimioterapia y radioterapia, y la creación de mejores medios de diagnóstico.

Hay que señalar que, por supuesto, hubo más personajes que contribuyeron en el estudio del cáncer, sin embargo, es de recordar que el objetivo principal de este escrito no es dar una descripción completa de los hechos históricos que han permitido recabar el conocimiento que hasta el día de hoy se tiene de tal enfermedad.

LO QUE HOY SE SABE

Desde un punto de vista muy simple, el cáncer es una patología en la que una célula (de cualquier tejido) no logra «madurar» -diferenciarse- apropiadamente, debido a una falla genética en uno o varios sistemas de regulación, pero que aún así se encuentra en el tejido al que corresponde como si fuera «madura». Estas células disfuncionales tienen la capacidad de dividirse múltiples veces y crecer de forma descontrolada en el sitio en el que se encuentran, formando una masa creciente de células inmortales -tumores-. A las entidades celulares con estas características se les denomina células neoplásicas [7]. Estudios sugieren que el cáncer no tiene un origen monogénico, sino que requiere de la acumulación de algunas mutaciones en varios genes esenciales que participan en el desarrollo normal de la vida celular [8-9].

La acumulación de las mutaciones se da principalmente en los genes denominados guardianes (gatekeepers) y reparadores (caretakers). Los genes guardianes incluyen a los proto-oncogenes y los genes supresores de tumores, los primeros, cuando mutan, se convierte en oncogenes, y están involucrados en procesos de proliferación y supervivencia celular (p. ej. receptores de superficie como tirosin-cinasas que conducen a la activación de vías de señalización celular como MAPK, las cuales inducen, entre muchas cosas, la  proliferación), mientras que los segundos están implicados en la regulación negativa del ciclo celular, reparación del DNA, la diferenciación celular y la apoptosis (p.ej. p53, ATM, Rb, etc.). Por otro lado, los genes reparadores no regulan directamente el crecimiento del tumor, sino que están relacionados con el mantenimiento de la integridad genómica de la célula [10]. En otros casos se ha visto que los cánceres pueden originarse no sólo por mutaciones genéticas y aberraciones cromosómicas, sino también por la sobreexpresión o silenciamiento de genes con un papel importante en la neoplasia, por ejemplo, factores de crecimiento tumoral o genes implicados en la maduración y diferenciación celular [7].

En una gota de sangre…

La producción de las células sanguíneas se da a través de la hematopoyesis, un proceso por el cual las células germinativas hematopoyéticas (CGH) proliferan y se diferencian dando lugar a los distintos tipos de células maduras circulantes (eritrocitos, trombocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos). Los tumores de origen hematopoyético se asocian a menudo con mutaciones que bloquean la maduración de la célula progenitora o que anulan su dependencia de los factores de crecimiento [9].

El proceso de transformación leucémica -adquisición de cáncer en las células de la sangre- o leucemogénesis, es un proceso complejo en múltiples pasos, resultante de la acumulación de mutaciones que modifican en algún punto el sistema de señalización celular, por ejemplo, algún receptor, segundo mensajero, proteína efectora o factor de transcripción.

El efecto común de estas perturbaciones es una expansión clonal no regulada y alteraciones en los procesos de muerte celular y diferenciación, de tal manera que la CGH se transforma en lo que se ha denominado como célula madre leucémica [8-9]. Con base en lo anterior, se puede definir a la leucemia como un grupo de enfermedades malignas de la sangre que se caracterizan por tener una proliferación clonal, autónoma y anormal de las células progenitoras hematopoyéticas -las cuales dan origen al resto de las células normales de la sangre-, también llamados blastos leucémicos [11]. Como consecuencia, se puede originar la leucemia en células de estirpe ya sea mieloide (eritrocitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos) o linfoide (linfocitos T y linfocitos B).

Epidemiología de las leucemias

En México, la Secretaría de Salud Pública estimó una tasa de mortalidad en 2008 debido a leucemias (linfoide, mieloide, monocítica y otras) en 3.5 por cada 100,000 habitantes, mientras que Globocan reportó para 2012 una tasa de mortalidad ajustada por edad de 3.7 por cada 100,000 habitantes [12].

Por otro lado, la Sociedad Americana Contra el Cáncer (ASC por sus siglas en inglés) estimó que, para el final del 2020, en E.U.A se diagnosticarán alrededor de 60,530 nuevos casos de leucemia -cualquiera de los tipos antes señalados- al concluir el año, de los cuales 23,100 pacientes morirán a causa de cualquiera de estas. Particularmente para la AML se esperan alrededor de 19,940 nuevos casos, de estos 11,180 pacientes morirán a causa de AML, siendo la mayoría adultos.

Con base en las cifras antes señaladas, la Sociedad Americana Contra el Cáncer ubica a la AML como la causante de tan sólo el 1% de los cánceres en E.U.A., debido a que es bastante infrecuente [13]. La AML representa el 80% de las leucemias agudas en adultos y del 15-20% de las pediátricas, siendo la leucemia más frecuente en neonatos [9,17]. El rango de incidencia es aproximadamente de 1.5 por cada 100,000 infantes menores de un año de edad, decrece a 0.4 por cada 100,000 en niños de edades entre 5 a 9 años, posteriormente se incrementa gradualmente a aproximadamente 1 por cada 100,000 personas hacia los 25 años de edad y, finalmente, comienza a incrementarse exponencialmente hasta aproximadamente 25 por cada 100,000 personas en octogenarios [10,21].

La AML es especialmente agresiva, con una tasa de supervivencia a los cinco años que no supera el 40% de los casos, a pesar del tratamiento [9].

Los tratamientos para estas enfermedades pueden comprender una terapia con medicamentos (farmacoterapia/quimioterapia), un tratamiento con anticuerpos monoclonales, un trasplante de células madre y, para algunos pacientes, la radioterapia [14-15]. El problema con los tratamientos antes referidos es que no son muy eficientes, además de i) provocar efectos farmacológicos adversos en las células normales, ii) carecer de la capacidad de penetrar en los tejidos tumorales sólidos, iii) no poder erradicar todas las células cancerosas en el tumor debido a la adquisición inadvertida de resistencia a los fármacos y iv) presentan bajas tasas de remisión,  además de que los pocos pacientes que logran una mejoría, tienen una esperanza de vida posterior a la remisión de aproximadamente dos años, aunque a veces puede ser un poco más [16-17].

Consecuencias de la AML

La leucemia mieloide aguda forma parte de los trastornos mieloproliferativos (TMP), los cuales son un grupo de trastornos hematológicos malignos de progresión rápida, fenotípica y genéticamente heterogéneos, en los que el daño y proliferación clonal ocurre en una, varias o todas las líneas celulares de linaje mieloide [18]. Se han caracterizado como patologías secundarias a mutaciones que inducen un bloqueo en la diferenciación celular o que otorgan una ventaja en la proliferación de los progenitores hematopoyéticos mieloides -llamados mieloblastos-, responsables del mantenimiento de la mielopoyesis [8,19].

En la AML, la célula madre leucémica pasa a formar, aproximadamente, un millón de millones de células de leucemia aguda [5,10,13], esto provoca que la acumulación excesiva de mieloblastos dentro de la médula ósea genere un bloqueo y disminución en la producción de las células sanguíneas, lo que resulta en una deficiencia de glóbulos rojos -anemia-, disminución de plaquetas -trombocitopenia- y carencia de glóbulos blancos maduros -inmunodeficiencia- [8,19].

Caracterización genético-molecular de AML

Se han formulado varias hipótesis que tratan de explicar el origen y formación de las leucemias, por ejemplo, el modelo de 2 hits de cooperación entre mutaciones asociadas a la aparición de AML propuesto por Gilliland. El modelo de los 2 hits hipotetiza que la AML es consecuencia de la colaboración entre al menos 2 tipos de mutaciones. Las mutaciones de clase 1 son aquellas que confieren ventajas proliferativas o de supervivencia, mientras que las mutaciones de clase 2 alteran los procesos de diferenciación celular y apoptosis [22].

Las primeras pruebas de la base genética de la AML se originaron de análisis citogenéticos, donde se detectaron cambios a nivel cromosómico como translocaciones, deleciones, inserciones, inversiones, monosomías, trisomías, poliploidías y otras aberraciones. Generalmente una o más anormalidades citogenéticas son encontradas en aproximadamente el 55% de los pacientes con AML [9].

Actualmente, los resultados citogenéticos han permitido evidenciar las perturbaciones más comunes en el cariotipo de los individuos que conllevan a la formación de la AML, a saber: t(8;21)(q22;q22) [RUNX1/RUNX1T1], inv(16)(p13;q22) [CBFB/MYH11], t(15;17)(q24;q21) [PML/RARA], t(9;11)(p22;q23) [MLLT3/MLL], inv(3)(q21q26) [RPN1/EVI1] y t(1;22)(p13;q13) [RBM15/MKL1].

Estas alteraciones citogenéticas producen genes de fusión que codifican proteínas aberrantes con propiedades funcionales alteradas [8-9,23]. Ahora bien, con el desarrollo de metodologías de secuenciación masiva se han identificado nuevas mutaciones genéticas asociadas con la AML, algunos de los genes identificados incluyen a: KIT, FLT3, NPM1, CEBPA, RAS, WT1, BAALC, ERG, MN1, DNMT, TET2, IDH, ASXL1, PTPN11 y CBL. De los genes antes mencionados, destacan FLT3, NPM1 y CEBPA, pues se han distinguido como aquellos con anormalidades genéticas más frecuentes y se han asociado con la respuesta al tratamiento y el progreso de esta enfermedad [7-8,16-17].

Hasta mi último aliento…

Como se ha señalado previamente, la AML es una patología muy poco frecuente dentro de las poblaciones, pero no por eso es menos relevante. Esta enfermedad es muy difícil de tratar, pues a diferencia de muchos cánceres, esta afecta todo el cuerpo, lo cual no es de extrañar dada la distribución, alcances y múltiples roles que cumple la sangre en nuestros tejidos y órganos. Los síntomas de la leucemia a veces pueden pasar inadvertidos por el individuo, por ejemplo, aspectos como la pérdida de apetito, cansancio, problemas para respirar, un sangrado espontáneo en las encías, la aparición de pequeñas manchas en la piel, entre otros. Estos a veces se asumen como “normales” en personas cuya edad es avanzada, o incluso, también pueden ser atribuibles a infecciones comunes. Lamentablemente, muchas veces estas patologías se detectan hasta que el paciente está ya muy grave, con una anemia severa, una inmunodeficiencia importante y con inicios de falla orgánica múltiple, pues usualmente sólo los especialistas en hematología la identifican claramente.

Los tratamientos a base de quimioterapias tienen el objetivo de combatir y matar a las células cancerosas, pero se sabe que la quimio es muy inespecífica, impactando en más células, tejidos y órganos. Por ello es importante que la sociedad conozca el impacto de los cánceres menos comunes, como las leucemias, pues al ser tan silenciosas y escurridizas, las vuelve más letales.

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Referencias:

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