{"id":127,"date":"2020-12-11T21:11:37","date_gmt":"2020-12-11T21:11:37","guid":{"rendered":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/?p=127"},"modified":"2021-01-16T22:51:53","modified_gmt":"2021-01-16T22:51:53","slug":"eferocitosis-la-dulce-y-fina-interaccion-entre-el-cuerpo-y-la-muerte","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/2020\/12\/11\/eferocitosis-la-dulce-y-fina-interaccion-entre-el-cuerpo-y-la-muerte\/","title":{"rendered":"Eferocitosis: la dulce y fina interacci\u00f3n entre el cuerpo y la muerte"},"content":{"rendered":"<div class=\"pvc_clear\"><\/div><p class=\"pvc_stats total_only \" data-element-id=\"127\" style=\"\"><i class=\"pvc-stats-icon medium\" aria-hidden=\"true\"><svg aria-hidden=\"true\" focusable=\"false\" data-prefix=\"far\" data-icon=\"chart-bar\" role=\"img\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" viewBox=\"0 0 512 512\" class=\"svg-inline--fa fa-chart-bar fa-w-16 fa-2x\"><path fill=\"currentColor\" d=\"M396.8 352h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8V108.8c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v230.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8zm-192 0h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8V140.8c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v198.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8zm96 0h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8V204.8c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v134.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8zM496 400H48V80c0-8.84-7.16-16-16-16H16C7.16 64 0 71.16 0 80v336c0 17.67 14.33 32 32 32h464c8.84 0 16-7.16 16-16v-16c0-8.84-7.16-16-16-16zm-387.2-48h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8v-70.4c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v70.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8z\" class=\"\"><\/path><\/svg><\/i> &nbsp;11,441&nbsp;total views<\/p><div class=\"pvc_clear\"><\/div>\n<p class=\"has-drop-cap\">A lo largo de la evoluci\u00f3n, los seres vivos han desarrollado un sinf\u00edn de mecanismos que les permiten controlar de manera constante su ambiente interno, asegurando la estabilidad de los procesos biol\u00f3gicos y su subsecuente supervivencia. Los principios fisiol\u00f3gicos de esta capacidad inherente fueron postulados por primera vez en 1865 por el fisi\u00f3logo franc\u00e9s Claude Bernard, no obstante, su conceptualizaci\u00f3n fue alcanzada con \u00e9xito hasta la primera mitad del siglo XX por Walter B. Cannon en su libro: <em>The Wisdom of the Body <\/em>con el t\u00e9rmino <em>homeostasis <\/em><strong>[1]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"has-background\" style=\"background-color:#f8f4f4\">Hasta el d\u00eda de hoy, existe un esfuerzo continuo que tiene como fin dilucidar el funcionamiento de los sistemas de regulaci\u00f3n que subyacen esta \u201ctendencia\u201d al orden. Uno de los sistemas m\u00e1s fascinantes es aquel que involucra a la regulaci\u00f3n de la muerte y supervivencia celular, un proceso que toma relevancia en los organismos pluricelulares debido a su necesidad de eliminar y reemplazar aquellas c\u00e9lulas da\u00f1adas, peligrosas u obsoletas durante su ciclo vital, manteniendo la homeostasis y, a su vez, previniendo el progreso de patolog\u00edas.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"650\" height=\"301\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/celulas_edited.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-146\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/celulas_edited.jpg 650w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/celulas_edited-300x139.jpg 300w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/celulas_edited-600x278.jpg 600w\" sizes=\"(max-width: 650px) 100vw, 650px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p>Si bien la muerte celular ocurre mayormente de manera regulada a trav\u00e9s de complejas maquinarias celulares que son susceptibles a modulaci\u00f3n (p.ej. apoptosis), \u00e9sta tambi\u00e9n puede suscitarse de manera accidental mediante la exposici\u00f3n de la c\u00e9lula a condiciones f\u00edsico-qu\u00edmicas muy agresivas (p.ej. da\u00f1o mec\u00e1nico, presi\u00f3n osm\u00f3tica, entre otras)<strong> [2]<\/strong>. Estos sucesos no son aislados y ocurren de manera recurrente en el organismo, por ejemplo, un cuerpo humano adulto posee, en promedio, alrededor de 37.2 billones de c\u00e9lulas, de las cuales mueren diariamente alrededor de 200-300 mil millones <strong>[3]<\/strong>. <\/p>\n\n\n\n<h4>En la actualidad, se conoce bastante acerca de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n celular que conducen a la muerte regulada de las c\u00e9lulas, pero \u00bfqu\u00e9 sucede despu\u00e9s con estos restos celulares? Evidentemente, el organismo requiere de procesos altamente especializados que le permitan controlar esta abismal cantidad de productos que derivan de la muerte celular. Dicho evento es denominado <em>eferocitosis,<\/em> palabra derivada del lat\u00edn <em>efferre<\/em>, la cual significa \u201cpara llevar a la tumba\u201d <strong>[4]<\/strong>.<\/h4>\n\n\n\n<p>En las siguientes l\u00edneas describiremos los sucesos clave que conducen a la muerte celular regulada, enfatizando la apoptosis, y c\u00f3mo los actores principales, los fagocitos, med\u00edan esta incre\u00edble \u201climpieza\u201d celular.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"795\" height=\"484\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im1nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-136\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im1nE.jpg 795w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im1nE-300x183.jpg 300w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im1nE-768x468.jpg 768w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im1nE-600x365.jpg 600w\" sizes=\"(max-width: 795px) 100vw, 795px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em>Imagen obtenida de <a href=\"https:\/\/medlineplus.gov\/images\/PX00007W_PRESENTATION.jpeg\">https:\/\/medlineplus.gov\/images\/PX00007W_PRESENTATION.jpeg<\/a><\/em><\/p>\n\n\n\n<h2><strong>Apoptosis: cr\u00f3nica de una muerte <em>casi <\/em>anunciada<\/strong><\/h2>\n\n\n\n<p>La <em>apoptosis <\/em>es el modelo de muerte celular programada por excelencia y es desencadenada cuando las se\u00f1ales que promueven la muerte sobrepasan aquellas se\u00f1ales que favorecen la supervivencia, exhibiendo su fina regulaci\u00f3n dentro de la c\u00e9lula <strong>[2]<\/strong>. Desde que fue descrita por primera vez en 1972, se ha observado su participaci\u00f3n activa en una gran cantidad de procesos fundamentales, tales como en el desarrollo embrionario, la eliminaci\u00f3n de c\u00e9lulas autorreactivas del sistema inmune y en la renovaci\u00f3n celular de los tejidos <strong>[2, 5]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<h4><em>Grosso modo<\/em>, la apoptosis puede desencadenarse a trav\u00e9s de dos v\u00edas distintas: la v\u00eda mitocondrial (intr\u00ednseca) o la v\u00eda por activaci\u00f3n de los receptores de muerte que est\u00e1n en la superficie celular (extr\u00ednseca) <strong>(figura 1)<\/strong>.<\/h4>\n\n\n\n<p>La primera es caracterizada por la permeabilizaci\u00f3n de la membrana externa de la mitocondria (MOMP, por sus siglas en ingl\u00e9s), lo cual desencadena la liberaci\u00f3n de prote\u00ednas que de manera natural se encuentran en el interior de la mitocondria, al citoplasma <strong>[6]<\/strong>. Dentro de estas prote\u00ednas encontramos a la citocromo C que, una vez liberada, es capaz de interaccionar y formar un complejo llamado <em>apoptosoma <\/em>con APAF1 (del ingl\u00e9s, <em>apoptotic protease-activating factor 1<\/em>), permitiendo la activaci\u00f3n de la caspasa 9 (las caspasas son una gran familia de enzimas proteol\u00edticas) quien, a su vez, activar\u00e1 a las caspasas 3 y 7, las protagonistas que conducir\u00e1n la fragmentaci\u00f3n de prote\u00ednas que son esenciales para la c\u00e9lula, provocando la muerte celular <strong>[7]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<iframe loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/www.facebook.com\/plugins\/page.php?href=https%3A%2F%2Fwww.facebook.com%2FOpenLabMX%2F&amp;tabs=timeline&amp;width=340&amp;height=500&amp;small_header=false&amp;adapt_container_width=true&amp;hide_cover=false&amp;show_facepile=true&amp;appId=3035694799816889\" width=\"340\" height=\"500\" style=\"border:none;overflow:hidden\" scrolling=\"no\" frameborder=\"0\" allowfullscreen=\"true\" allow=\"autoplay; clipboard-write; encrypted-media; picture-in-picture; web-share\"><\/iframe>\n\n\n\n<p>Esta v\u00eda intr\u00ednseca es activada gracias a prote\u00ednas \u201ccentinelas\u201d que se encuentran dentro de la c\u00e9lula en espera de alguna se\u00f1al de estr\u00e9s (p.ej. da\u00f1o al ADN) que amerite la permeabilizaci\u00f3n de la membrana externa de la mitocondria <strong>[7-8]<\/strong>. Por otro lado, la v\u00eda extr\u00ednseca est\u00e1 caracterizada por la estimulaci\u00f3n de receptores de muerte que se encuentran en la superficie celular, tal como lo es Fas (tambi\u00e9n conocido como CD95), \u00e9sto promueve el reclutamiento y activaci\u00f3n de la caspasa 8 en el interior de la c\u00e9lula, lo cual conducir\u00e1 a la activaci\u00f3n, al igual que en la v\u00eda intr\u00ednseca, de las caspasas efectoras 3 y 7<strong> [9]<\/strong>. Hist\u00f3ricamente, se ha considerado que la activaci\u00f3n de las caspasas efectoras 3 y 7 representa un punto de no retorno en la apoptosis, es decir, una muerte inevitable. Sin embargo, se ha visto que las c\u00e9lulas son capaces de sobrevivir&#8230; \u00a1Incluso despu\u00e9s de que estas caspasas hayan sido activadas!, un proceso denominado <em>anastasis <\/em><strong>[10].<\/strong><\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"592\" height=\"451\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im2nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-135\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im2nE.jpg 592w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im2nE-300x229.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 592px) 100vw, 592px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em><strong>Figura 1. <\/strong>V\u00eda extr\u00ednseca e intr\u00ednseca de la apoptosis. Imagen modificada de Bedoui et al., 2020.<\/em><\/p>\n\n\n\n<p>Durante la apoptosis, la c\u00e9lula va adquiriendo una serie de cambios morfol\u00f3gicos bastante caracter\u00edsticos: compactaci\u00f3n citoplasm\u00e1tica, contracci\u00f3n y fragmentaci\u00f3n nuclear, abultamiento de la membrana celular (lo que conducir\u00e1 a la formaci\u00f3n de micropart\u00edculas llamadas <em>cuerpos apopt\u00f3ticos<\/em> que evitar\u00e1n la liberaci\u00f3n de mol\u00e9culas intracelulares proinflamatorias), entre otros <strong>[11-12]<\/strong>. De manera interesante, a pesar de que la mayor parte de las c\u00e9lulas que mueren es debido a la apoptosis, la presencia de c\u00e9lulas con estas caracter\u00edsticas es muy escasa en los tejidos, incluyendo a aquellos que poseen una alta tasa de renovaci\u00f3n celular <strong>[3]<\/strong>. Esta iron\u00eda puede explicarse a trav\u00e9s de un sistema, extremadamente eficiente, que coordine la remoci\u00f3n de estos cuerpos senescentes. En un contexto fisiol\u00f3gico normal, estos eventos son realizados de forma r\u00e1pida, espec\u00edfica y sin desatar reacciones inflamatorias (a excepci\u00f3n de aquellos sucesos de muerte celular causados por infecci\u00f3n o por da\u00f1o) en el tejido ya que, si no fuese as\u00ed, los cuerpos en \u201cdescomposici\u00f3n\u201d podr\u00edan ocasionar da\u00f1os locales y promover el desarrollo de enfermedades autoinmunes <strong>[13]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"584\" height=\"733\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im3nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-134\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im3nE.jpg 584w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im3nE-239x300.jpg 239w\" sizes=\"(max-width: 584px) 100vw, 584px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em>Imagen obtenida de <a href=\"https:\/\/www.daviddarling.info\/images\/HIV-infected_cell_apoptosis.jpg\">https:\/\/www.daviddarling.info\/images\/HIV-infected_cell_apoptosis.jpg<\/a>&nbsp;<\/em><\/p>\n\n\n\n<h2><strong>Fagocitos: el equipo de limpieza<\/strong><\/h2>\n\n\n\n<p>En t\u00e9rminos biol\u00f3gicos, la <em>eferocitosis<\/em> es el <em>proceso por el cual los fagocitos ingieren y digieren a las c\u00e9lulas muertas o que se encuentran en proceso de muerte celular <\/em><strong>[13]<\/strong>. Seg\u00fan sus caracter\u00edsticas, los fagocitos pueden clasificarse en tres categor\u00edas <strong>(figura 2)<\/strong>: i) <em>profesionales<\/em>, aqu\u00ed se encuentran aquellos que tienen una alta eficiencia en la fagocitosis como lo son las c\u00e9lulas dendr\u00edticas y los macr\u00f3fagos, \u00e9stos \u00faltimos mejor caracterizados en la ingesti\u00f3n de las c\u00e9lulas apopt\u00f3ticas; ii) <em>no profesionales<\/em>, como las c\u00e9lulas epiteliales y los fibroblastos, los cuales, a pesar de tener una baja eficiencia en la fagocitosis, toman relevancia en zonas de dif\u00edcil acceso en donde los macr\u00f3fagos son escasos; y iii) <em>especializados<\/em>, en donde se encuentran mejor caracterizadas las c\u00e9lulas de Sertoli en los test\u00edculos y a las c\u00e9lulas retinales pigmentarias en el ojo <strong>[14]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"has-light-green-cyan-background-color has-background\">Los fagocitos especializados se distinguen de las primeras dos categor\u00edas debido a su importancia en contextos tisulares espec\u00edficos. Las c\u00e9lulas de Sertoli son los encargados de ingerir a las c\u00e9lulas germinales que sufrieron apoptosis durante la espermatog\u00e9nesis, y las c\u00e9lulas retinales pigmentarias dirigen la eliminaci\u00f3n de mol\u00e9culas oxidadas como prote\u00ednas y l\u00edpidos que se acumulan en el segmento externo de los fotorreceptores como producto de la fototransducci\u00f3n (proceso en el cual un fot\u00f3n genera una respuesta nerviosa en los fotorreceptores), un evento de \u201crenovaci\u00f3n\u201d focalizado que promueve la supervivencia y actividad de los fotorreceptores <strong>[14, 15, 16]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"877\" height=\"646\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im4nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-133\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im4nE.jpg 877w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im4nE-300x221.jpg 300w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im4nE-768x566.jpg 768w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im4nE-600x442.jpg 600w\" sizes=\"(max-width: 877px) 100vw, 877px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em><strong>Figura 2. <\/strong>Los fagocitos son los actores principales de la eferocitosis, guardianes de la homeostasis tisular en el organismo. P, profesional; NP, no profesional; SP, especializado. Imagen tomada de Arandjelovic y Ravichandran et al., 2015.<\/em><\/p>\n\n\n\n<h2><strong>Encu\u00e9ntrame y c\u00f3meme<\/strong><\/h2>\n\n\n\n<p>Los fagocitos requieren de mol\u00e9culas solubles que los recluten y gu\u00eden hacia los sitios en donde se encuentran las c\u00e9lulas senescentes, dichas mol\u00e9culas son denominadas <em>find-me signals<\/em>. Estas se\u00f1ales son liberadas por las c\u00e9lulas que, por ejemplo, sufren apoptosis. Aqu\u00ed encontramos a una gran cantidad de quimiocinas (p.ej. CX3CL1), lisofosfol\u00edpidos (p.ej. lisofosfatidilcolina), nucle\u00f3tidos (p.ej. ATP, AMP y UTP), entre otros <strong>[17]<\/strong>. La liberaci\u00f3n de estas mol\u00e9culas al medio extracelular ocurre a trav\u00e9s de mecanismos de transporte espec\u00edficos, algunos de ellos curiosamente dependientes de la actividad de caspasas <strong>[18]<\/strong>. Posteriormente, estas mol\u00e9culas que se encuentran en el medio son percibidas a trav\u00e9s de m\u00faltiples receptores que son expresados en la superficie de los fagocitos, cada uno de estos receptores son altamente espec\u00edficos y su expresi\u00f3n depender\u00e1 del tipo celular. Por ejemplo, existen muchas clases de receptores que reconocen nucle\u00f3tidos (p.ej. P2Y2\/6\/12\/13\/14), entre ellos P2Y12 es altamente expresado en c\u00e9lulas de la microglia (referidos com\u00fanmente como \u2018los macr\u00f3fagos del sistema nervioso central\u2019) <strong>[16, 18]<\/strong>. Interesantemente, a\u00fan queda mucho por descubrir acerca de c\u00f3mo los gradientes de estas <em>find-me signals<\/em> coordinan la migraci\u00f3n de los fagocitos en la direcci\u00f3n correcta.<\/p>\n\n\n\n<h3>Adem\u00e1s, la gran variedad de mol\u00e9culas que permiten la atracci\u00f3n de los fagocitos expone un tipo de redundancia que asegura que las c\u00e9lulas muertas no pasen desapercibidas en el tejido <strong>[9]<\/strong>.<\/h3>\n\n\n\n<p>Ahora que los fagocitos saben de la existencia de las c\u00e9lulas apopt\u00f3ticas, y se encuentran lo suficientemente cerca de ellas, \u00e9stos hacen uso de otra gran gama de receptores que les van a permitir discernir si la c\u00e9lula aleda\u00f1a corresponde a una c\u00e9lula sana o a una que necesita ser engullida. Las se\u00f1ales que le indican al fagocito que deben engullir a la c\u00e9lula son denominadas <em>eat-me signals<\/em> <strong>[18]<\/strong>. Hoy en d\u00eda se han caracterizado m\u00faltiples de estas se\u00f1ales (p.ej. ICAM-3, calreticulina, prote\u00ednas del complemento como C1q), sin embargo, la m\u00e1s estudiada, ubicua e importante es, sin duda, fosfatidilserina (FtdSer) <strong>[14, 18, 19]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<p>Las membranas biol\u00f3gicas est\u00e1n constituidas por una vasta diversidad de l\u00edpidos que poseen distintas caracter\u00edsticas f\u00edsico-qu\u00edmicas. Dentro de esta gran variedad encontramos a la FtdSer, el m\u00e1s abundante glicerofosfol\u00edpido negativamente cargado de las membranas eucariotas, componente indispensable de la membrana plasm\u00e1tica y de organelos como el ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico y la mitocondria <strong>[16, 19]<\/strong>. Al igual que otros glicerofosfol\u00edpidos, FtdSer es sintetizada en estructuras intracelulares llamadas <em>membranas asociadas a mitocondria<\/em> (MAMs), dominios localizados entre la mitocondria y el ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico <strong>[20]<\/strong>. Despu\u00e9s de su bios\u00edntesis, FtdSer es transportada hacia la membrana plasm\u00e1tica por prote\u00ednas acarreadoras donde es mantenida activamente en la cara citoplasm\u00e1tica. Las responsables de este proceso son las flipasas, prote\u00ednas encargadas de translocar continuamente fosfol\u00edpidos desde la cara externa de la membrana hacia la cara interna <strong>[19, 20](figura 3)<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<iframe loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/www.facebook.com\/plugins\/post.php?href=https%3A%2F%2Fwww.facebook.com%2FOpenLabMX%2Fposts%2F1535908713271687&amp;show_text=true&amp;width=552&amp;appId=3035694799816889&amp;height=723\" width=\"552\" height=\"723\" style=\"border:none;overflow:hidden\" scrolling=\"no\" frameborder=\"0\" allowfullscreen=\"true\" allow=\"autoplay; clipboard-write; encrypted-media; picture-in-picture; web-share\"><\/iframe>\n\n\n\n<p>En c\u00e9lulas sanas, la FtdSer (cerca del 100%)&nbsp; reside en la secci\u00f3n citoplasm\u00e1tica, no obstante, en procesos de muerte celular como la apoptosis, otras prote\u00ednas denominadas escramblasas participan en el colapso de esta simetr\u00eda de los fosfol\u00edpidos de la membrana, exponiendo la mayor parte de FtdSer en la cara externa <strong>[16, 20](figura 3)<\/strong>. Curiosamente, FtdSer como <em>eat-me signal<\/em> es un mecanismo altamente conservado a lo largo de la evoluci\u00f3n, el cual se ha visto incluso en el nem\u00e1todo <em>Caenorhabditis elegans <\/em><strong>[14]<\/strong>. Por lo tanto, FtdSer es una mol\u00e9cula excepcional que permite a los fagocitos distinguir entre c\u00e9lulas sanas y senescentes. El reconocimiento de FtdSer es considerado redundante debido a la gran diversidad de receptores y prote\u00ednas adaptadoras que reconocen este glicerofosfol\u00edpido <strong>(figura 4)<\/strong>.&nbsp; Sin embargo, existen perspectivas que indican que esta redundancia posiblemente indica interacciones mucho m\u00e1s complejas dependiendo el contexto y tipo de muerte celular.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"926\" height=\"242\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im5nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-132\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im5nE.jpg 926w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im5nE-300x78.jpg 300w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im5nE-768x201.jpg 768w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im5nE-600x157.jpg 600w\" sizes=\"(max-width: 926px) 100vw, 926px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em><strong>Figura 3. <\/strong>Las flipasas y escramblasas son las encargadas de mantener e irrumpir, respectivamente, la simetr\u00eda de la membrana plasm\u00e1tica. Imagen tomada de Lemke, 2019.<\/em><\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"507\" height=\"411\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im6nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-131\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im6nE.jpg 507w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im6nE-300x243.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 507px) 100vw, 507px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em><strong>Figura 4. <\/strong>El reconocimiento de la FtdSer por parte de los fagocitos es redundante debido a la gran diversidad de mol\u00e9culas que interact\u00faan con ella. Imagen tomada de Lemke, 2019.<\/em><\/p>\n\n\n\n<p>Como le hemos mencionado, el proceso de <em>eferocitosis<\/em> requiere ser discreto, sin desatar inflamaci\u00f3n. La interacci\u00f3n con las c\u00e9lulas apopt\u00f3ticas a trav\u00e9s de los receptores permite al fagocito inhibir v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n inflamatorias, evitando la producci\u00f3n de citocinas pro-inflamatorias como TNF e IL-6 <strong>[3]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<h2><strong>Internalizaci\u00f3n y procesamiento: reciclaje celular<\/strong><\/h2>\n\n\n\n<p>Una vez que interaccione directamente con la c\u00e9lula apopt\u00f3tica, el fagocito desatar\u00e1 una compleja cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que le permitir\u00e1 reordenar su citoesqueleto para poder conducir la internalizaci\u00f3n del cuerpo y la formaci\u00f3n de los <em>fagosomas <\/em>(ves\u00edculas citoplasm\u00e1ticas que se originan por fagocitosis). Estos fagosomas tendr\u00e1n como destino fusionarse con los lisosomas para formar un <em>fagolisosoma<\/em>, los cuales contendr\u00e1n todas las mol\u00e9culas (p.ej. prote\u00ednas proteol\u00edticas) y condiciones necesarias (p.ej. pH \u00e1cido) para poder degradar.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"has-light-green-cyan-background-color has-background\">El metabolismo detr\u00e1s de la degradaci\u00f3n de la&nbsp; <em>c\u00e9lula apopt\u00f3tica<\/em> o <em>cargo <\/em>es bastante regulado e involucra una gran cantidad de v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n celular que conducir\u00e1n a la reutilizaci\u00f3n de mol\u00e9culas provenientes del cargo (amino\u00e1cidos, az\u00facares, l\u00edpidos y nucle\u00f3tidos) <strong>[9]<\/strong>. A su vez, la internalizaci\u00f3n y procesamiento es un evento que permite la inmunosupresi\u00f3n gracias a la liberaci\u00f3n de esteroles que se producen a partir de la degradaci\u00f3n del cargo, una se\u00f1al que estimular\u00e1 la producci\u00f3n de citocinas anti-inflamatorias como IL-10 y TGF\u03b2 <strong>[3]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"771\" height=\"416\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im7nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-130\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im7nE.jpg 771w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im7nE-300x162.jpg 300w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im7nE-768x414.jpg 768w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im7nE-600x324.jpg 600w\" sizes=\"(max-width: 771px) 100vw, 771px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em><strong>Figura 5. Los fagocitos\/eferocitos requieren de find-me signals que les permitan encontrar a las c\u00e9lulas apopt\u00f3ticas, una vez que est\u00e9n suficientemente cerca, \u00e9stos utilizar\u00e1n una gran gama de mol\u00e9culas para reconocer las eat-me signals que se encuentran en la superficie de la c\u00e9lula senescente. Por \u00faltimo, ocurrir\u00e1 un reordenamiento del citoesqueleto que conducir\u00e1 a la formaci\u00f3n de un fagolisosoma que se encargar\u00e1 de degradar el cargo. Imagen tomada de Doran et al., 2020<\/strong>.<\/em><\/p>\n\n\n\n<h2><strong>Y\u2026 \u00bfSi algo sale mal?<\/strong><\/h2>\n\n\n\n<p>Existe una gran variedad de ejemplos en los que una deficiencia en la<em> eferocitosis<\/em> puede conducir al desarrollo de patolog\u00edas. Uno de los des\u00f3rdenes m\u00e1s comunes en el cual existe una falla en la <em>eferocitosis<\/em> es el lupus eritematoso sist\u00e9mico, en donde se observa una gran cantidad de c\u00e9lulas muertas en sangre, piel y n\u00f3dulos linf\u00e1ticos. Esto implica la circulaci\u00f3n y persistencia de autoant\u00edgenos, tal como ADN extracelular, en el organismo. Adem\u00e1s, se ha visto que pacientes que padecen esta enfermedad poseen complejos de autoanticuerpos que se depositan y acumulan en el ri\u00f1\u00f3n <strong>[3]<\/strong>. Estos eventos conducen a una constante inflamaci\u00f3n desatada por el mismo organismo que puede conducir a da\u00f1os sist\u00e9micos <strong>[21]<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n<h4>Por otra parte, se ha visto una desregulaci\u00f3n en la expresi\u00f3n de prote\u00ednas cruciales para el correcto progreso de la <em>eferocitosis<\/em> en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis m\u00faltiple, Alzheimer, Parkinson y la enfermedad de Huntington.<\/h4>\n\n\n\n<p>Lo mismo se ha visto en infertilidad masculina (asociado potencialmente a un defecto de las c\u00e9lulas de Sertoli), degeneraci\u00f3n de la retina (vinculado con las c\u00e9lulas retinales pigmentarias), obesidad, diabetes, artritis reumatoide, des\u00f3rdenes pulmonares y hep\u00e1ticos, entre otros <strong>[3, 9, 21].<\/strong> Todo esto exhibe la importancia de la<em> eferocitosis <\/em>en el organismo, por lo que es menester entender a fondo sus mecanismos subyacentes para el desarrollo de terapias.<\/p>\n\n\n\n<h2><strong>\u00bfQu\u00e9 pasa con las c\u00e9lulas que no mueren por apoptosis?<\/strong><\/h2>\n\n\n\n<p>Lo que hemos discutido corresponde a la remoci\u00f3n de los cuerpos celulares derivados de la apoptosis. Sin embargo, desde hace ya mucho tiempo se han descrito una gran diversidad de formas no convencionales de muerte celular, dentro de las cuales encontramos a la ferroptosis, necroptosis, piroptosis, por autofagia excesiva, entre otras<strong> [4, 22]<\/strong>. Cada una de estas muertes celulares tienen caracter\u00edsticas espec\u00edficas, una particular expresi\u00f3n de mol\u00e9culas de superficie que se exponen durante su decadencia, distintos efectos inflamatorios y una respuesta diferencial por parte de los fagocitos ante \u00e9stas. Hasta ahora, no se ha descrito finamente la interacci\u00f3n que tienen los eferocitos con estas c\u00e9lulas moribundas no convencionales <strong>(figura 6)<\/strong>. No obstante, m\u00faltiples avances se han hecho con respecto a la expresi\u00f3n de mol\u00e9culas que pudiesen compartir entre ellas como, por ejemplo, la FtdSer <strong>[22]<\/strong>.&nbsp;<\/p>\n\n\n\n<p class=\"has-luminous-vivid-amber-background-color has-background\">La gran diversidad de muertes celulares deja una gran serie de inc\u00f3gnitas dentro del campo, las cuales nos permitir\u00e1n entender m\u00e1s a fondo el control de la homeostasis y las consecuencias fisiol\u00f3gicas que trae consigo una deficiencia en la remoci\u00f3n de los cuerpos celulares senescentes.<\/p>\n\n\n\n<figure class=\"wp-block-image size-large\"><img loading=\"lazy\" width=\"576\" height=\"555\" src=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im8nE.jpg\" alt=\"\" class=\"wp-image-129\" srcset=\"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im8nE.jpg 576w, https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-content\/uploads\/2020\/12\/im8nE-300x289.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 576px) 100vw, 576px\" \/><\/figure>\n\n\n\n<p style=\"font-size:11px\"><em><strong>Figura 6. <\/strong>A\u00fan queda mucho por descubrir acerca de las interacciones que tienen los eferocitos con las c\u00e9lulas que sufren muerte celular no convencional, por lo que representa un amplio campo de investigaci\u00f3n que nos permitir\u00e1 entender m\u00e1s a fondo escenarios fisiol\u00f3gicos y patol\u00f3gicos. Imagen tomada de Kumar y Birge, 2016.<\/em><\/p>\n\n\n\n<hr class=\"wp-block-separator\"\/>\n\n\n\n<p><strong>Referencias<\/strong>:<\/p>\n\n\n\n<ol type=\"1\"><li>Banfalvi G. (2014) Homeostasis. En: <em>Homeostasis &#8211; Tumor &#8211; Metastasis <\/em>(1-92). Springer, Dordrecht. <a href=\"https:\/\/doi-org.pbidi.unam.mx:2443\/10.1007\/978-94-007-7335-6_1\">https:\/\/doi-org.pbidi.unam.mx:2443\/10.1007\/978-94-007-7335-6_1<\/a><\/li><li>Gudipaty, S. A., Conner, C. M., Rosenblatt, J., &amp; Montell, D. J. (2018). Unconventional Ways to Live and Die: Cell Death and Survival in Development, Homeostasis, and Disease. <em>Annual Review of Cell &amp; Developmental Biology<\/em>, <em>34<\/em>, 311\u2013332. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1146\/annurev-cellbio-100616-060748\">https:\/\/doi.org\/10.1146\/annurev-cellbio-100616-060748<\/a><\/li><li>Doran, A.C., Yurdagul, A.J., y Tabas, I. (2020). Efferocytosis in Health and Disease. <em>Nature Reviews. Immunology<\/em>, 20(4): 254-267, doi:10.1038\/s41577-019-0240-6&nbsp;<\/li><li>Kumar, S., &amp; Birge, R. B. (2016). Efferocytosis. <em>Current Biology<\/em>, <em>26<\/em>(13), R558\u2013R559. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.cub.2016.01.059\">https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.cub.2016.01.059<\/a><\/li><li>Kaczanowski, S. (2016). Apoptosis: its origin, history, maintenance and the medical implications for cancer and aging. <em>Physical Biology<\/em>, <em>13<\/em>(3), 031001. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1088\/1478-3975\/13\/3\/031001\">https:\/\/doi.org\/10.1088\/1478-3975\/13\/3\/031001<\/a><\/li><li>Galluzzi, L., L\u00f3pez-Soto, A., Kumar, S., &amp; Kroemer, G. (2016). Caspases Connect Cell-Death Signaling to Organismal Homeostasis<em>. Immunity, <\/em>44(2), 221\u2013231. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.immuni.2016.01.020<\/li><li>Chiara, M., Zalckvar, E., Kimchi, A., y Kroemer, G. (2007). Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis. <em>Nature Reviews, Molecular Cell Biology<\/em>, <em>8<\/em>(9), 741\u2013752. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1038\/nrm2239\">https:\/\/doi.org\/10.1038\/nrm2239<\/a><\/li><li>Bedoui, S., Herold, M. J., &amp; Strasser, A. (2020). Emerging connectivity of programmed cell death pathways and its physiological implications. <em>Nature Reviews Molecular Cell Biology<\/em>, <em>11<\/em>, 678.<\/li><li>Boada-Romero, E., Martinez, J., Heckmann, B. L., &amp; Green, D. R. (2020). The clearance of dead cells by efferocytosis. <em>Nature Reviews Molecular Cell Biology<\/em>, <em>7<\/em>, 398.<\/li><li>Sun, G., &amp; Montell, D. J. (2017). Q&amp;A: Cellular near death experiences-what is anastasis? <em>BMC Biology<\/em>, <em>15<\/em>(1), 92. https:\/\/doi.org\/10.1186\/s12915-017-0441-z<\/li><li>Prado, M. F., Llanes, L., D\u00edaz, T. y Faxas, M. E. (1997). Apoptosis: sus caracter\u00edsticas y papel en la transformaci\u00f3n maligna de la c\u00e9lula. <em>Revista cubana de Oncolog\u00eda,<\/em> 13 (57): 126-134 <a href=\"http:\/\/bvs.sld.cu\/revistas\/onc\/vol13_2_97\/onc11297.htm\">http:\/\/bvs.sld.cu\/revistas\/onc\/vol13_2_97\/onc11297.htm<\/a><\/li><li>Sachet, M., Liang, Y. Y., &amp; Oehler, R. (2017). The immune response to secondary necrotic cells. <em>Apoptosis\u202f: An International Journal on Programmed Cell Death<\/em>, <em>22<\/em>(10), 1189\u20131204. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1007\/s10495-017-1413-z\">https:\/\/doi.org\/10.1007\/s10495-017-1413-z<\/a><\/li><li>Rothlin, C. V., Hille, T. D., &amp; Ghosh, S. (2020). Determining the effector response to cell death. <em>Nature Reviews. Immunology<\/em>. https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41577-020-00456-0<\/li><li>Arandjelovic, S., &amp; Ravichandran, K. S. (2015). Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. <em>Nature Immunology<\/em>, <em>9<\/em>, 907<strong>.<\/strong><\/li><li>Lled\u00f3-Riquelme, M., Campos-Mollo, E., Cuenca, N. (2010). La transducci\u00f3n visual. <em>Annals d\u2019Oftalmologia<\/em>, 18(3), 130-136<\/li><li>Lemke, G. (2019). How macrophages deal with death. <em>Nature Reviews. Immunology<\/em>, <em>19<\/em>(9), 539\u2013549. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41577-019-0167-y\">https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41577-019-0167-y<\/a><\/li><li>Niloofar Karaji, &amp; Quentin J. Sattentau. (2017). Efferocytosis of Pathogen-Infected Cells. <em>Frontiers in Immunology<\/em>, <em>8<\/em>. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.3389\/fimmu.2017.01863\">https:\/\/doi.org\/10.3389\/fimmu.2017.01863<\/a><\/li><li>Poon, I. K. H., Lucas, C. D., Rossi, A. G., &amp; Ravichandran, K. S. (2014). Apoptotic cell clearance: basic biology and therapeutic potential. <em>Nature Reviews Immunology<\/em>, <em>14<\/em>(3), 166\u2013180. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1038\/nri3607\">https:\/\/doi.org\/10.1038\/nri3607<\/a><\/li><li>Beves, E. M., y Williamson, P. L. (2016). Getting to the Outer Leaflet: Physiology of Phosphatidylserine Exposure at the Plasma Membrane. <em>Physiological Reviews<\/em>, <em>96<\/em>(2), 605\u2013645. https:\/\/doi.org\/10.1152\/physrev.00020.2015<\/li><li>Boeltz, S., Wanderley, J., Birge, R. B., Kumar, S., Carlson, J., Calianese, D., Barcinski, M., Brekken, R. A., Huang, X., Hutchins, J. T., Freimark, B., Empig, C., Mercer, J., Schroit, A. J., Schett, G., y Herrmann, M. (2016). Phosphatidylserine is a global immunosuppressive signal in efferocytosis, infectious disease, and cancer. <em>Cell Death and Differentiation<\/em>, <em>23<\/em>. <a href=\"https:\/\/doi.org\/10.1038\/cdd.2016.11\">https:\/\/doi.org\/10.1038\/cdd.2016.11<\/a><\/li><li>Anderton, H., Wicks, I. P., &amp; Silke, J. (2020). Cell death in chronic inflammation: breaking the cycle to treat rheumatic disease. <em>Nature Reviews. Rheumatology<\/em>, <em>16<\/em>(9), 496\u2013513. https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41584-020-0455-8<\/li><li>Kl\u00f6ditz, K. y Fadeel, B. (2019). Three cell deaths and a funeral: macrophage clearance of cells undergoing distinct modes of cell death. <em>Cell Death Discovery<\/em>, <em>5<\/em>(1), 1\u20139. https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41420-019-0146-x<\/li><\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<div class=\"pvc_clear\"><\/div>\n<p class=\"pvc_stats total_only \" data-element-id=\"127\" style=\"\"><i class=\"pvc-stats-icon medium\" aria-hidden=\"true\"><svg aria-hidden=\"true\" focusable=\"false\" data-prefix=\"far\" data-icon=\"chart-bar\" role=\"img\" xmlns=\"http:\/\/www.w3.org\/2000\/svg\" viewBox=\"0 0 512 512\" class=\"svg-inline--fa fa-chart-bar fa-w-16 fa-2x\"><path fill=\"currentColor\" d=\"M396.8 352h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8V108.8c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v230.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8zm-192 0h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8V140.8c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v198.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8zm96 0h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8V204.8c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v134.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8zM496 400H48V80c0-8.84-7.16-16-16-16H16C7.16 64 0 71.16 0 80v336c0 17.67 14.33 32 32 32h464c8.84 0 16-7.16 16-16v-16c0-8.84-7.16-16-16-16zm-387.2-48h22.4c6.4 0 12.8-6.4 12.8-12.8v-70.4c0-6.4-6.4-12.8-12.8-12.8h-22.4c-6.4 0-12.8 6.4-12.8 12.8v70.4c0 6.4 6.4 12.8 12.8 12.8z\" class=\"\"><\/path><\/svg><\/i> &nbsp;11,441&nbsp;total views<\/p>\n<div class=\"pvc_clear\"><\/div>\n<p>&nbsp;11,441&nbsp;total views A lo largo de la evoluci\u00f3n, los seres vivos han desarrollado un sinf\u00edn de mecanismos que les permiten controlar de manera constante su ambiente interno, asegurando la estabilidad de los procesos biol\u00f3gicos y su subsecuente supervivencia. Los principios fisiol\u00f3gicos de esta capacidad inherente<\/p>\n","protected":false},"author":9,"featured_media":295,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[12],"tags":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/127"}],"collection":[{"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/users\/9"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=127"}],"version-history":[{"count":7,"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/127\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":149,"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/127\/revisions\/149"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/media\/295"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=127"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=127"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/open-lab.com.mx\/noticias\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=127"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}